La sede storica della Biblioteca Universitaria si estende su parte del secondo e terzo piano del Palazzo del ex Collegio della Compagnia di Gesù, che oggi ospita il rettorato e alcune facoltà dell'Università degli studi di Genova, e la riadattata chiesa dei SS. Gerolamo e Francesco Saverio della medesima Compagnia.
Il Palazzo del Collegio , progettato da Bartolomeo Bianco e finanziato dalla famiglia Balbi, si sviluppa verso la collina alle spalle e la configurazione scoscesa del terreno ne ha condizionato sin dall'inizio lo sviluppo. Il monumentale edificio propone, con i suoi due cortili posti a due differenti livelli sul pendio, una soluzione spaziale che si differenzia dagli schemi consueti dell'architettura gesuitica. Il palazzo, concluso solo nella prima metà del '700, ci appare come una scenografia: dal portale, centinato su colonne anellate, all'atrio, quindi al cortile loggiato a colonne binate, introdotto da uno scalone a rampa unica e sovrastato da due ordini di logge coperte e scoperte, sino a giungere infine al cortile interno superiore.
La Chiesa del Collegio, opera condotta sotto la direzione di Francesco Bianco e di Padre Orazio Grasso, é ad una navata e quattro cappelle laterali e fu ultimata nel 1667. La decorazione degli interni fu iniziata a partire dal 1666. L'unica zona oggi visibile al pubblico é quella del coro, affrescata dal genovese Domenico Piola(1627-1703) e dai suoi allievi e completata da interventi a trompe - l'oeil nelle pitture architettoniche dal bolognese Paolo Brozzi. Il pubblico che accede al salone di lettura può oggi godere di una visione molto ravvicinata degli affreschi del coro, così come solo i restauratori normalmente hanno il privilegio di vedere dalle impalcature in normali situazioni di lavoro. Se l'effetto d'insieme del ciclo pittorico della chiesa attualmente é assai difficile da cogliere, permane comunque in maniera molto leggibile l'intento celebrativo sia della magnificenza del committente, Francesco Maria erede di Pantaleo Balbi, sia del programma religioso della Compagnia di Gesù.
L'arco trionfale, posto al fondo della chiesa, reca infatti lo stemma della famiglia Balbi sorretto (Magnanimità, a sinistra, e Pietà, a destra) e circondato (Vera Religione Cristiana, a destra, e Bontà, a sinistra) da figure allegoriche.
Al di sotto dell'arco si trovano quattro figure monocrome che probabilmente rappresentano i profeti maggiori (Isaia, Geremia, Ezechiele, Daniele). Al centro del coro è perfettamente visibile nella volta la rappresentazione di quello che secondo Daniello Bartoli, agiografo della Compagnia di Gesù, fu l'Incontro di San Francesco Saverio col Re del Bongo. In verità l'episodio raffigurato fu nella realtà storica l'incontro del Santo con l'attendente dello Shogun del Bungo (Giappone). L'episodio ebbe grande importanza nell'agiografia gesuitica essendo profonda espressione della politica di propaganda di evangelizzazione della Compagnia. L'attendente dello Shogun tende con un inchino le mani al Santo, mentre il bonzo, figura religiosa, viene allontanato. I dignitari di corte, a sinistra, fronteggiano i compagni di Francesco Saverio, guidati, a destra, dal portoghese Odoardo Gama. Al di sotto dell'affresco centrale un concerto di angeli riprende l'iconografia del concerto celeste o paradisiaco e accompagna l'intento miracolistico della descrizione. Sotto la volta sono poi visibili i Dottori della Chiesa, disposti sui lati delle pareti e inseriti in false architetture. Nella parete centrale la Fede Cattolica, la Sapienza divina, la Carità e la Fama buona ribadiscono il messaggio di diffusione della fede e dell'attività missionaria quale fondamento ideologico della Compagnia di Gesù.